由于与抗菌药物的使用和牛奶丢弃相关的成本的担忧，很少建议在泌乳期治疗亚临床乳房炎（SCM）。乳链菌肽是一种天然产生的抗菌肽，具有革兰氏阳性谱，当用奶牛上时，不需要丢弃牛奶。我们评估了在不同情况下使用基于乳链菌肽的乳房内治疗在泌乳早期治疗 SCM 的经济影响，包括各种治疗成本、牛奶价格和治愈率。我们随机模拟了泌乳第一周检测到的 SCM 动态。净经济影响以每例元表示。使用基于从同行评审文章中选择的特定病原体假设的模型来估计事件的概率及其相关成本。乳链菌肽治愈率基于美国食品和药物管理局 (FDA) 批准申请中包含的关键研究结果。根据我们的模型，泌乳早期乳房内感染病例（即仅真阳性病例）的平均费用为 1230元（90% = 1071-1353元），而临床乳房炎病例的费用为 3771元（90%范围 =3148元-4205元）。两种估计都因病因、胎次和泌乳阶段而异。当比较泌乳第一周检测到的 SCM 病例（即 CMT 阳性检测）的净成本时，乳链菌肽治疗产生的平均积极经济影响为每个 CMT 阳性病例 138元。使用乳链菌肽治疗 SCM 在 93% 的时间里都是有益的。根据敏感性分析，治疗将分别为 95% 和 73% 的经产奶牛和头胎奶牛带来经济效益。在牛群水平上，在大多数测试情况下，使用乳房内乳链菌肽治疗泌乳早期奶牛的 SCM 在经济上是有利的。然而，经济影响很大程度上受到治愈率、治疗成本和受影响奶牛的胎次等因素的影响。在决定使用乳链菌肽治疗 SCM 时应考虑这些因素。

       尽管 SCM 经常被忽视，但它对奶牛行业来说是一种代价高昂的疾病（Ruegg，2018；Hogeveen 等，2019）。 SCM 的成本包括牛奶质量和数量的下降（Halasa 等人，2007 年；van den Borne 等人，2011 年）、临床乳房炎的可能性增加以及传播给其他奶牛的可能性（van den Borne 等人，2011 年；Barlow等人，2013）。为了减少 SCM 的影响，预防策略包括在挤奶期间使用乳头消毒剂、抗生素治疗以及隔离或清除受感染的奶牛（Ruegg，2018）。

       抗生素治疗的目的是增强细菌清除率，从而缩短感染持续时间并预防新感染（Swinkels 等，2005；Barlow 等，2009；Down 等，2013）。治疗 SCM 的益处取决于牧场特定因素（例如，牛奶的经济价值、后备小母牛）和奶牛特定因素（例如诊断日期、感染持续时间、传播和治愈率；Halasa 等人，2017；McDougall等人，2022 年）。在大多数牧场，SCM 的抗生素治疗在泌乳期结束时作为 IMM 干奶牛治疗进行。先前的研究指出，牛奶丢弃的成本是泌乳期间治疗 SCM 的主要限制因素，但这一因素并未被细菌学清除相关的潜在益处所抵消（Swinkels 等人，2005 年；Steeneveld 等人，2007 年；vanden Borne等人，2010）。

       Nisin 是一种由 34 个氨基酸组成的天然抗菌肽，由乳酸乳球菌产生（Carr 等，2002）。乳链菌肽通常被认为对人类食用是安全的（联邦公报，2011），并被用作食品防腐剂（Khelissa 等人，2021；Verma 等人，2022）。乳链菌肽通过抑制肽聚糖生物合成和膜孔形成发挥作用（Field et al., 2008；Chai et al., 2015；Chernyshova et al., 2022）。它对多种革兰氏阳性菌有效（Sears 等人，1992 年；Field 等人，2012 年、2021 年），这些细菌是导致 SCM 的大多数病原体（Middleton 等人，2004 年；Rowe 等人）等，2020）。乳链菌肽对临床和亚临床乳房炎病例的疗效已得到评估，并取得了可喜的结果（Cao 等人，2007 年；Wu 等人，2007 年）。美国食品和药物管理局 (FDA) 正在审查一种标有用于治疗 SCM 的基于乳链菌肽的 IMM 制剂（Re-Tain，ImmuCell，波特兰，缅因州）用于治疗 SCM，并且不需要丢弃牛奶。之前尚未评估过使用不需要丢弃牛奶的产品治疗泌乳期 SCM 的经济影响。本研究旨在评估使用乳链菌肽 IMM 治疗早期泌乳奶牛亚临床乳房炎的经济影响，并确定不同情况下干预措施的经济影响。

       泌乳早期发生的亚临床乳房内感染（仅限真阳性病例）的估计费用平均为每例 1230元，范围在 1071元至 1353元之间（90% 范围）。费用因病因和胎次而异（表 1）。由 NAS 引起的亚临床乳房内感染的成本较低，估计头胎奶牛为883元（90% 范围 = 731-1071 元），经产奶牛为 1397元（90% 范围 = 1180-1599 元），均包括与 NAS 传染相关的成本。最昂贵的亚临床乳房内感染病例是由金黄色葡萄球菌引起的。亚临床乳房内感染的成本还包括与奶牛发生 CM 的可能性相关的成本。

表1.泌乳早期亚临床乳房内感染的成本（按病原体组别和每次泌乳胎次计算），考虑到向牛群中其他奶牛的传播

1:其他革兰氏阳性菌 = 放线菌属、芽孢杆菌属、棒状杆菌属；大肠菌群 = 大肠杆菌、肺炎克雷伯菌；其他革兰氏阴性菌 = 假单胞菌属、沙雷氏菌属

2:基于后备率的平均牛群结构（最有可能为 37%，范围从 32% 到 44%）。

3:所有病原体是指按病原体分类的亚临床 IMI 的加权平均成本（元/病例）。例如，头胎奶牛在泌乳早期亚临床 IMI 的平均费用为 876元，经产奶牛为 1419元（包括传播）。对于普通牛群来说，泌乳早期亚临床 IMI 的平均成本为 1230 元。

       如果亚临床病例进展为 CM，则在泌乳期任何给定时间点发生 CM 病例的费用估计为平均 3771元（90% 范围 = 3148元 - 4205元），头胎奶牛估计为 2707元（90% 范围 = 2265元 - 3127元），经产奶牛估计为4248元（90% 范围 = 3583-4929元），均包括与传播相关的成本。

       SCM 的估计费用仅限于使用 CMT 识别的DIM 7天时发生的病例（包括真阳性和假阳性病例），在无治疗方案的情况下，每次泌乳期每例平均费用为 1194元（90% 范围 = 999元至 1404元）。由于 CMT 是一项不完善的测试，假阳性病例为 19%（90% 范围 = 11%–26%），而真阳性病例为 81%（90% 范围 = 74%–89%）。使用 CMT 在第 7 天确定并使用 IMM 乳链菌肽治疗的 SCM 成本估计为每个泌乳期每个病例平均 1049元（90% 范围 = 883-1259 元）。因此，在比较治疗方案时，在泌乳期第一周使用 IMM 乳链菌肽治疗 SCM 的平均经济效益估计为每个治疗病例 138元（图 1）。考虑到平均经济影响的 90% 范围，每个使用乳链菌肽治疗的 CMT 阳性病例可节省高达 304元，但根据牛群的特征，还可节省高达 13元的额外成本。假设有 1,000 头牛群，如果根据该方案使用乳链菌肽，这种变化代表每年高达 89383元的节省和高达 3438元的额外成本。 93% 的模拟牛群观察到了积极的经济影响。

图 1.图解显示使用基于乳链菌肽的乳注管在 DIM 7天时下治疗亚临床乳房炎的平均经济净回报，以元/病例运行 10,000 次迭代表示。  平均经济净回报为 141元/SCM 案例（90% 范围 = -13元至 305元）。  在 93.3% 的迭代中观察到节省。  这表明，在 DIM 7天使用CMT诊断为SCM的奶牛身上使用基于乳链菌肽的 IMM 管实施的治疗方案，每头奶牛平均可节省 141元。

       乳链菌肽治疗的边际细菌学治愈率（基于自发细菌学治愈率）是对模型影响最大的因素，对经济效益的变异性贡献了 73%。所有其他因素对结果方差的影响小于 5%，包括 CMT 的特异性、CM 治疗天数、CM 事件中的泌乳天数、CMT 的敏感性、泌乳期长度、传播率、IMI 患病率，以及 IMI 引起的高 SCC等因素。

边际细菌学治愈率代表与缺乏治疗相关的自发治愈率相比，使用乳链菌肽获得的 SCM 病例的额外治愈率。为了在大多数治疗的 SCM 病例中产生经济节约，乳链菌肽方案需要产生比自发治愈率至少高 27% 的平均边际治愈率（表2）。该值被定义为当随机牛群中每头接受乳链菌肽治疗的 CMT 阳性奶牛的经济效益为零时的收支平衡点，并且考虑到经济影响的概率分布，一半的牛群将产生节约和另一半将产生损失。假设所有其他变量保持不变，低于盈亏平衡点的平均边际治愈率将产生经济损失，高于盈亏平衡点的利率将产生节省。边际治愈率的盈亏平衡点因胎次而异，头胎奶牛（即第一次泌乳奶牛）的盈亏平衡点为 33%，经产奶牛（即第二次或以上胎次）的盈亏平衡点24%。

表2.根据自愈和乳链菌肽治疗之间的各种边际治愈率，对不同治疗决策下 DIM 7天的亚临床乳房炎的总成本、净经济影响和成本效益进行敏感性分析

1:边际细菌学治愈率（通过治疗获得的额外细菌学治愈率）=（乳链菌肽细菌学治愈率）-（自发细菌学治愈率）。自然治愈率（平均值）：NAS = 44.9%； SSLO = 39.3%；其他革兰氏阳性 = 53.7%。

2:值代表第一列假设下给定治疗决策的 SCM 病例最可能的成本（90% 范围）。

3:净经济影响（Δ 治疗之间的成本）=（如果不治疗，SCM 案例的成本）-（如果乳链菌肽治疗，SCM 案例的成本）。正值代表正净利润，负值代表经济损失。

4:值代表与不进行治疗的决策相比，使用乳链菌肽进行治疗在经济上有利的模拟的百分比。例如，50% 的成本效益表明乳链菌肽治疗产生节省的可能性与损失的可能性相同；因此，净经济影响将等于 0.00 元（盈亏平衡点）。

5:Equal意味着乳链菌肽治疗和不治疗之间的细菌学治愈率没有差异（即治疗效果为零）。

       乳链菌肽治疗的成本是经济影响的另一个影响因素。乳链菌肽治疗成本的盈亏平衡点平均为355元（图 2），头胎奶牛的价值为 268元，经产奶牛的价值为 413元。这意味着与头胎奶牛相比，经产奶牛更高的治疗成本在经济上仍然是有利的。此外，如果模型中假设的 217元成本增加 36元，则将乳链菌肽治疗的成本减少到每例 101元（90% 范围 = -58元到 282元）。奶价的变化影响了乳链菌肽方案的经济影响（图 2）。牛奶价值的盈亏平衡点估计为每公斤 1.59元。因此，当奶价低于该值时，乳链菌肽方案对于普通牛群来说不会产生经济利益。头胎奶牛的盈亏平衡点为2.39元/公斤，经产奶牛的盈亏平衡点为 1.3元/公斤。奶价较基线下降 20%（从 3.18元/公斤降至2.53元/公斤）每头接受治疗的奶牛仍会产生 80元的积极经济影响（即节省）。

图 2 .在各种乳链菌肽治疗成本（假设 3 个 IMM 剂量；左侧）和奶价（右侧）下，在 DIM 7天的乳链菌肽治疗亚临床乳房炎的净经济回报（元/例，阴影区域中的第 5 个和第 95 个百分位数）的敏感性分析边）。当乳链菌肽治疗成本低于 355元或奶价超过每公斤 1.59元时，使用乳链菌肽进行的 SCM 治疗是有利可图的，超过 50% 的迭代带来了 0.00 元或更高的净经济回报。

       根据 CMT 测试特征，敏感性分析表明，随着特异性从 83.9% 提高到 95%，敏感性从 71% 降低到 50%，使用乳链菌肽的净经济影响将从每例 SCM 138元增加到 181元，由于假阳性治疗病例从 19% 减少到 10%，因此在 95.2% 的迭代中具有经济优势。在牛群层面，随着特异性的提高，更多的牛群将从治疗中获得经济利益。就牛群的胎次结构而言，随着经产奶牛比例的增加，通过实施乳链菌肽处理产生节约的可能性也随之增加（表3）。另一方面，随着牛群中头胎奶牛的增多，经济成功的可能性就会降低。我们发现，与仅对头胎奶牛进行治疗相比，当仅对经产奶牛进行乳链菌肽治疗时，产生节省的可能性为 95%，每个 SCM 病例产生的平均净经济影响为195元，而仅对头胎奶牛进行治疗，为 73% 的 SCM 病例带来节省，平均每个 SCM 病例为 51元。

表3.不同治疗决策下DIM 7天亚临床乳房炎总成本的敏感性分析、净经济影响以及不同 CMT 敏感性和特异性水平以及胎次结构的成本效益

1:值代表第一列假设下给定治疗方案的 SCM 病例最可能的成本（90% 范围）。

2:净经济影响（治疗之间的 Δ 成本）=（如果不治疗，SCM 案例的成本）-（如果乳链菌肽治疗，SCM 案例的成本）。正值代表正净利润，负值代表经济损失。

3:值代表与不进行治疗的决策相比，使用乳链菌肽进行治疗在经济上有利的模拟的百分比。例如，50% 的成本效益意味着乳链菌肽治疗产生节省的可能性与损失的可能性相同；因此，净经济影响将等于 0.00 元（盈亏平衡点）。

       我们的病原体特异性随机模型表明，在产犊一周后使用 CMT 诊断的奶牛中，使用乳链菌肽对 SCM 进行 IMM 治疗在大多数牛群中都是经济有利可图的。在默认条件下，与不进行治疗相比，使用乳链菌肽进行处理降低了 SCM 的成本，从而产生了积极的经济影响。然而，治疗的经济成功很大程度上取决于 IMI 病例的准确识别。重要的是要注意 SCM（根据 CMT 检测到的 SCC 反应定义）和 IMI（培养呈阳性的活动性细菌感染）之间的区别。虽然理想的治疗方法是对患有 IMI 的奶牛进行治疗，但基于使用 CMT 增加的 SCC 定义的 SCM 是细菌学的更便宜、更实用的替代方案。在我们的模型中，根据 CMT 诊断为 SCM 的奶牛中有 18.7% 是假阳性病例。通过专门使用乳链菌肽治疗真阳性病例，每个病例的平均净经济影响将达到224元。因此，这种病例定义对于 SCM 的任何治疗干预都是不利的，因为可能会对假阳性病例进行不必要的治疗，从而降低利润。减少假阳性病例数量的一种方法是提高 CMT 的特异性，这在经济上是有利的。通过基于等于或大于分数+1（而不是跟踪）的 CMT 结果诊断 SCM 可以实现增加的特异性，但会留下一些不治疗的 IMI，影响群体干预的经济效益。相反，增加敏感性的好处并没有超过由于特异性降低而导致的额外假阳性病例。还存在其他替代方案来提高特异性，例如串联使用 CMT 和细菌培养来检测 IMI，或使用 DHI 测试或傅里叶变换红外光谱来帮助做出治疗决策。然而，除了假阴性病例之外，与细菌学测试或傅里叶变换红外光谱相关的成本可能很容易超过潜在的经济效益。使用一项或多项 DHI 测试来指导治疗是一种成本较低的替代方案。然而，治疗将在 DHI 结果时进行，这可能与泌乳早期不同，并且可能导致检测灵敏度和治疗有效性较低。尽管它们并不完美，但这些替代方案可以在未来的研究中进行评估。

       根据我们的病原体特异性随机模拟模型，使用基于乳链菌肽的 IMM 管对DIM 7天诊断为亚临床乳房炎的奶牛进行治疗预计会产生积极的经济效益，并且是大多数牛群的最佳经济策略。使用 IMM 乳链菌肽治疗 SCM 的经济效益因细菌学治愈率、胎次或乳链菌肽成本等因素而异。模型中考虑了与乳链菌肽功效和成本相关的不确定性。当乳链菌肽的平均细菌学治愈率比自然治愈率高 27%、乳链菌肽治疗成本为 355元、奶价为 1.59元/公斤时，即可观察到盈亏平衡点。我们的模型结果表明，为了最大限度地提高乳链菌肽治疗产生积极经济影响的可能性，奶牛场可能会在奶价高的时期以经产牛奶为目标。